Der liebenswerte Sulley und sein gewitzter Assistent Mike Glotzkowski sind das Top-Team in der Monster AG, der größten Schrei-Verarbeitungsfabrik in ganz Monstropolis. Durch die markerschütternden Schreie der Kinder wird dort Energie erzeugt, die in Behältern aufgefangen wird und der Energieversorgung der Stadt zugute kommt. Als ein kleines Mädchen namens Buh aus Versehen in ihre Welt gelangt, sind es die Monster, die in Panik geraten. Denn Kinder gelten in der Monsterwelt als hochgradig giftig.