Tony Lip, Türsteher mit italienischen Wurzeln, wird im Jahr 1962 als Fahrer angeheuert.

Er soll Dr. Don Shirley, Afro-Amerikaner und einer der weltbesten Jazz-Pianisten, auf einer Konzerttour in den konservativen Süden der USA begleiten, wo die Rassentrennung noch immer gilt.

Die Männer halten sich während der Reise an das Negro Motorist Green Book, einen jährlich erscheinenden Reiseführer für die schwarze Bevölkerung. Konfrontiert mit Rassenhass und Bedrohungen finden die beiden unterschiedlichen Männer unerwarteten Zugang zueinander und setzen sich damit über die Grenzen von Rasse, Bildung und Klasse hinweg.