Amerika, 1899. Das Ende der Wild-West-Ära ist angebrochen.

Nach einem fehlgeschlagenen Raub in der Stadt Blackwater befinden sich Arthur Morgan und die Van-der-Linde-Gang auf der Flucht. Während Bundesagenten und die besten Kopfgeldjäger des Landes ihnen dicht auf den Fersen sind, muss sich die Gang raubend, stehlend und kämpfend einen Weg durch das erbarmungslose Herz Amerikas bahnen, um zu überleben.

Als zunehmende interne Konflikte drohen, die Gang auseinanderzureißen, muss sich Arthur zwischen seinen eigenen Idealen und der Loyalität zu der Gang, mit der er einst aufgewachsen ist, entscheiden.