Im Jahr 2003 wütet eine parasitäre Pilzinfektion auf dem Planeten und verwandelt die Menschen in gewalttätige Kreaturen, die als Infizierte bekannt sind.

Zwanzig Jahre später wird der abgehärtete Überlebenskünstler Joel angeheuert, um die 14-jährige Ellie aus einer streng überwachten Quarantänezone zu schmuggeln.

Die Jugendliche ist scheinbar die Einzige, die immun gegen die Krankheit und deren Folgen ist und zur Rettung der Menschheit beitragen könnte.

Doch was ein schneller Job sein sollte, wird bald zu einer brutalen und emotionalen Reise, während sie ganz Nordamerika durchqueren - und dabei auf die einzigartigen Fähigkeiten des jeweils anderen angewiesen sind, um zu überleben.