Im Jahr 2003 breitet sich ein parasitärer Pilz auf der Erde aus und verwandelt infizierte Menschen in gewalttätige Raubtiere.

20 Jahre später heuert eine Gruppe rebellischer Freiheitskämpfer den hartgesottenen Überlebenden Joel an, um die 14-jährige Ellie aus einer repressiv geführten Quarantänezone herauszuschmuggeln.

Was eigentlich ein einfacher Job sein sollte, wird schon bald zu einer brutalen, erschütternden Reise durch die postapokalyptischen Vereinigten Staaten, auf der Joel und Ellie ganz auf sich allein gestellt sind.