Dans ce quatrième volet de la célèbre série des RPG Mario & Luigi, l’histoire débute lorsque la Princesse Peach et sa cour, mais aussi les frères Mario et Luigi, sont invités pour explorer la mystérieuse île Koussinos par son propriétaire, le tout aussi mystérieux Dr Coltard.

Mais après un accueil de prime abord chaleureux, marqué par l’absence du Dr Coltard , les choses empirent considérablement : la Princesse Peach est soudain enlevée et entraînée dans le Monde Onirique par un nouvel ennemi inédit, Antasma, le roi chauve-souris fantomatique.